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1991 年，在歷經柏林圍牆倒塌（1989 年 11 月）、蘇聯加盟國獨立（1990 年 3 月起）等一系列象徵鐵幕瓦解冷戰終結的事件之後，延續數十年的美蘇對抗以蘇聯體制瀕臨崩潰而告一段落。但緊隨而來的卻是伊拉克入侵科威特所引發的波斯灣戰爭等新興區域衝突。

在這樣一個動盪不安的背景下，一股神秘的勢力滲透到美國中央情報局（CIA）最高層，將任何反抗者視為叛徒。雖然波斯灣戰爭正席捲全球，但這股來自內部的隱藏力量卻威脅著民主。玩家所率領的小隊遭受追捕且陷入孤立，迫於無奈只能抗命行事。玩家必須與過去敵對的地下犯罪組織合作，取得反擊的資源。不再受到交戰規則的約束，玩家必須不惜一切代價打倒真正的叛徒來洗清自己的罪名。

也就是說，在《黑色行動 6》的故事中，玩家將不再以 CIA 官方身分行動，而是以不被承認的 “叛徒” 身分行動。之前作為玩家後盾的亞歷克·梅森與傑森·哈德森等人都已經不在人世，這次玩家將與法蘭克•伍茲、羅素•阿德勒等人攜手。原本敵對的勢力也不再那麼黑白分明，變得可以為了某些共同的目標攜手合作。整個信念與價值觀有著極大的轉變。伴隨而來的是玩家無法再獲得來自官方的人員、武器、裝備或情報等任何支援。唯一的生路就是打破規則走向叛逆，不要相信任何官方定義的 “真相”，唯一能相信的只有自己。